ASÍ SEÑALES MEDIABLES DE NUESTRO CUERPO QUE PUEDEN DETECTAN, SEGUIR O PREDICIR UNA PATOLOGIA
LA VOZ DE LA SALUD
Estos indicadores ayudan a entender qué está ocurriendo antes de que se presenten los síntomas; los hay de diferentes tipos y se estudian en diversas enfermedades. Los analizamos en las de tipo reumatológico, párkinson, el alzhéimer y otras demencias y el cáncer
U n biomarcador es, en esencia, una señal medible del organismo que da información objetiva sobre lo que está ocurriendo en una enfermedad. Puede ser una proteína en sangre, una molécula en el líquido cefalorraquídeo, una señal en una prueba de imagen o incluso un patrón digital obtenido con sensores. Lo importante es que ese indicador permita detectar, seguir o predecir una patología. Hay ejemplos muy reconocibles, como los niveles de glucosa en sangre en la diabetes. A diferencia de estos, los protagonistas de estas líneas están de camino a instaurarse por completo en la práctica clínica. Son la llave para un futuro donde no se trata una patología, sino pacientes que la padecen, de manera personalizada.
Tipos de biomarcadores:
- Diagnósticos. Son identificadores biológicos medibles (ya sean moléculas, genes o imágenes), que confirman la presencia de una enfermedad específica o identifica en qué etapa evolutiva se encuentra.
- Pronósticos. Informan sobre la evolución de la enfermedad y el riesgo de eventos clínicos futuros, como la supervivencia o la posible reaparición de esta después de un tiempo de mejoría o remisión.
- Predictivos. En este caso permiten anticipar si un paciente responderá de forma favorable o no a un tratamiento específico. Evitan terapias innecesarias y guían hacia las otras más favorables para ese paciente.
Párkinson
«Nuestra tecnología permite detectar cambios sutiles en señales cerebrales antes de que se den los síntomas»
En el grupo de Neurobiología Celular y Molecular de la Enfermedad de Parkinson del Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) centran su investigación en la identificación y validación de biomarcadores que faciliten el diagnóstico del párkinson. «Permiten monitorizar la progresión de la enfermedad a nivel individual y evaluar la eficacia de los tratamientos administrados al paciente», indica Ana Isabel Rodríguez, que codirige el grupo con el profesor José Luis Labandeira. Más de 200.000 personas padecen esta patología neurodegenerativa en nuestro país, según la Sociedad Española de Neurología (SEN).
Su heterogeneidad y el hecho de que su diagnóstico siga siendo fundamentalmente clínico son los principales factores que contribuyen a que un porcentaje significativo de casos no se detecte en fases iniciales: se estima que existe un retraso medio de entre uno y tres años desde la aparición de los primeros síntomas hasta la confirmación médica de la enfermedad. «Trabajamos con biomarcadores moleculares, especialmente proteínas relacionadas con los procesos de neurodegeneración. Para ello, contamos con tecnología de ultra alta sensibilidad que permite detectar cambios muy sutiles en señales cerebrales a partir de muestras sanguíneas, incluso en individuos que aún no han desarrollado síntomas clínicos», cuenta Rodríguez.
Identificar a individuos con alto riesgo de desarrollar la enfermedad antes de la aparición de los síntomas es prioritario. «Cuando se da el diagnóstico clínico, ya se ha producido la pérdida de más del 50 % de la neuronas dopaminérgicas, las principales afectadas». Se estima, además, que el proceso neurodegenerativo comienza entre diez y veinte años antes de la aparición de los primeros síntomas, aunque durante ese tiempo el sistema nervioso es capaz de compensar parcialmente el daño. «Cuando esa capacidad de compensación se agota y la pérdida neuronal alcanza un umbral crítico, aparecen los síntomas y el paciente acude al neurólogo. Pero el elevado grado de daño neuronal limita considerablemente la eficacia de los tratamientos disponibles», detalla Rodríguez.
Por eso, la identificación de personas en fases preclínicas, conocidas como prodrómicas, es clave. «Permitiría aplicar intervenciones tempranas, orientadas a preservar las neuronas dopaminérgicas y a reducir procesos asociados e implicados en la pérdida neuronal, como la neuroinflamación. Esto podría retrasar de forma significativa la aparición de los síntomas y contribuir a modificar el curso de la enfermedad», amplía.
El equipamiento con el que cuentan es de última generación. Este año han incorporado la plataforma Argo HT System, «un avance para el CiMUS y todo nuestro entorno. Se trata de una tecnología muy sensible para la detección de biomarcadores, capaz de cuantificar cientos de proteínas en concentraciones extremadamente bajas a partir de una muestra de sangre muy pequeña, poco más de una gota», explica. Así, se facilita la identificación de neurodegeneración en fases tempranas, incluso antes de la aparición de síntomas. Una plataforma única que permitirá analizar otros biomarcadores relacionados con enfermedades metabólicas, cardiovasculares y oncológicas, «ampliando su impacto potencial en áreas clave para la salud de la población».
Su grupo no se limita a medir proteínas circulantes en sangre, sino que analizan el contenido de las vesículas extracelulares. «Estas pequeñas estructuras, liberadas por las células, incluidas las neuronas y otras células del cerebro, transportan proteínas, lípidos y material genético que reflejan el estado de la célula de origen. En el sistema nervioso, una parte de estas vesículas puede llegar a sangre periférica». Han optimizado la tecnología necesaria para aislarlas y, una vez obtenidas, analizan su contenido en las plataformas de ultrasensibilidad antes mencionadas. «Lo que nos permite acceder de forma no invasiva a información relevante sobre lo que está ocurriendo en el cerebro, evitando el "ruido de fondo" de otras moléculas presentes en la sangre». Se abren nuevas posibilidades para el diagnóstico precoz, pero también para el seguimiento de la enfermedad o la respuesta a tratamientos.
Alzhéimer, demencias y otras patologías cerebrales
«Estamos estudiando procesos que permitan detectar si las neuronas han dejado de comunicarse ente ellas»
El equipo de Ana Isabel Rodríguez trabaja en colaboración con otros grupos para el estudio de biomarcadores en más enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer. Pablo Aguiar es jefe de grupo del Laboratorio de Biomarcadores de Imagen Molecular y Teragnosis. «En el campo de la imagen, en lugar de ser una medida simple como puede ser un parámetro extraído de una analítica o cualquier fluido corporal, son imágenes tridimensionales del paciente para medir el volumen de un tumor o su metabolismo, o una proteína que está en el cerebro de esos pacientes», explica.
El estudio del cerebro presenta varias dificultades. Una de ellas, la barrera hematoencefálica: una estructura semipermeable altamente especializada que protege al cerebro y la médula espinal. «Es un reto tanto para las técnicas diagnósticas y los marcadores de imagen, como para posibles terapias», confiesa. «En PET (tomografía de emisión de positrones) se utiliza glucosa, que entra en el cerebro de una forma maravillosa. Pero la información que nos da es poco específica. Cuando la queremos más concreta, necesitamos moléculas más grandes, pero estas penetran peor en el cerebro», asegura el investigador.
En los últimos años han desarrollado técnicas de imagen que permiten medir las proteínas beta-amiloide y tau, claves en un cerebro con alzhéimer. «Más allá de ellas, estamos estudiando procesos que nos permitan detectar conectividad neuronal: si las neuronas han dejado de comunicarse entre ellas; poder medirla en una imagen», confiesa. Reconoce que se está dando un gran impulso en la investigación de alzhéimer por la posible llegada de fármacos que ralentizan su progresión en etapas precoces. «Hasta ahora, los biomarcadores de amiloide y tau se han movido sobre todo en el ámbito de la investigación porque no había una necesidad muy clara, más allá del impacto social que tienen estas enfermedades, en decirle al paciente si tenía alzhéimer u otro tipo de demencia. Pero en el momento en que estas terapias se empiecen a administrar, va a ser urgente, porque tenemos que seleccionar en qué pacientes funcionarían estos tratamientos», detalla Aguiar.
El desarrollo de técnicas de inteligencia artificial (IA) ayuda a que se puedan combinar diferentes biomarcadores. «Por ejemplo, de imagen, con otros en sangre o fluidos. Así se podrán desarrollar plataformas ‘‘multiparámetro'', combinando los de distinto tipo», sostiene Aguiar. Esto nunca se había hecho en la historia de la medicina. «El médico accedía a un parámetro de la medicina o dos y decidía el diagnóstico en base a eso. Después se hacía un estudio de imagen y se sacaba otro tipo de información. Las técnicas actuales permitirán combinar todo en un mismo modelo». Con todo, existen retos: la gestión sanitaria de este proceso y su coste. «A nivel de investigación ya hemos generado evidencia suficiente de que esto es bueno, pero llevarlo a cabo es caro. Cuando estas técnicas se extiendan serán más baratas, pero para mí ese es el gran desafío: su coste».
Enfermedades reumatológicas
«Lo importante no es acumular pruebas, sino integrar la información para tomar mejores decisiones»
«En enfermedades reumatológicas crónicas, el valor de los biomarcadores es especialmente alto porque deben tomarse muchas decisiones antes de que el daño estructural sea irreversible», avanza Francisco Javier Blanco, jefe de reumatología clínica y translacional del Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (Chuac). Una sola variable rara vez captura toda la complejidad de este tipo de enfermedades. El también coordinador del grupo de reumatología del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (Inibic) menciona la artritis reumatoide y la artrosis, enfermedades que se pueden presentar de forma muy heterogénea. «Dos pacientes con el mismo diagnóstico pueden tener mecanismos biológicos, velocidad de progresión, carga inflamatoria, comorbilidades y una respuesta terapéutica muy diferentes». Por ello, la tendencia actual en estas enfermedades (al igual que en el resto de patologías expuestas) es integrar múltiples biomarcadores en herramientas integradas que transforman datos dispersos en una estimación práctica.
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica en la que el diagnóstico temprano y el tratamiento precoz modifican el pronóstico. Se calcula que la padecen cerca de 25.000 gallegos. «En la práctica clínica ya se utilizan biomarcadores como el factor reumatoide (una proteína del sistema inmunitario), los anticuerpos anti-péptidos citrulinados (una prueba conocida como anti-CCP, que es un análisis de sangre), la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular o genes como el HLA-DR1. Estos marcadores ayudan al diagnóstico, la clasificación del riesgo y al seguimiento de la inflamación, aunque no explican por sí solos toda la variabilidad clínica», detalla Blanco. Su grupo de investigación ha trabajado en la construcción de herramientas que integran biomarcadores y variables clínicas para responder a necesidades concretas. En el caso de la artritis reumatoide, han creado OPTBIO y PROMET, «dos herramientas que, en una enfermedad en la que existen múltiples opciones terapéuticas y posibles evoluciones, ayudan a seleccionar la mejor estrategia para cada paciente».
Por otro lado, aunque la artrosis ha sido considerada durante mucho tiempo una enfermedad puramente mecánica y asociada al envejecimiento, «hoy se entiende como un proceso inflamatorio de bajo grado que afecta a toda la articulación», remarca Blanco. «La discordancia frecuente entre el dolor, la radiografía y el daño estructural hace especialmente necesaria la búsqueda de biomarcadores que permitan comprender mejor la enfermedad de cada paciente», amplía. En este caso han desarrollado DiTOBA, «una herramienta que ayudar a identificar subgrupos de pacientes que requieren estrategias diferenciadas, integrando información relevante de la enfermedad (clínica, biomarcadores, variables de imagen y datos de evolución) para tomar mejores decisiones». Por todo esto, Blanco lo tiene claro: «Lo importante no es acumular pruebas, sino integrar la información para tomar mejores decisiones».
Cáncer
«La biopsia líquida nos permite espiar al tumor y prescribir mejor los tratamientos para abordar el cáncer»
Cuando se forma un tumor, las células tumorales liberan fragmentos de material genético a la sangre. La biopsia líquida es una prueba mínimamente invasiva que permite detectar en sangre esos fragmentos de ADN, ofreciendo una visión global y dinámica de la enfermedad sin tener que recurrir a procedimientos más invasivos. Su avance en los últimos años ha sido «muy significativo», en palabras de Rafael López, presidente de la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica). También se encuentra en «un período de transición: de algunas situaciones clínicas en las que ya se está utilizando y otras en las que se prevé o que los clínicos queremos empezar a implementar», añade.
Para explicar sus utilidades, López, que es jefe de Oncología del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS), menciona varias circunstancias. Las primeras, en cáncer avanzado, cuando hay metástasis: «La biopsia líquida resulta útil para elegir el mejor tratamiento en ese momento y para estudiar los mecanismos de resistencia en un futuro, saber qué fármacos podrán actuar ante ellos. Además, nos permite monitorizar la enfermedad: espiar al tumor y prescribir mejor los tratamientos para abordar ese cáncer». Otra situación en la que resulta útil, de esta vez en cánceres localizados, «sería en lo que nosotros llamamos enfermedad mínima residual: saber si queda tumor o no». Esta última variable se ha estudiado, sobre todo, en pacientes de cáncer de colon que, «después de una cirugía, presentan ADN tumoral circulante en sangre». Permite identificar qué pacientes pueden beneficiarse de tratamientos adicionales y cuáles pueden evitar terapias innecesarias.
En resumen, la biopsia líquida permite monitorizar la evolución del tumor en tiempo real, detectar mecanismos de resistencia a los tratamientos y anticipar recaídas antes de que sean visibles mediante técnicas de imagen convencionales, lo que supone una ventaja clínica significativa. No obstante, López menciona otra posible aplicación que «todavía es un sueño», pero que espera que llegue a cumplirse: la detección precoz del cáncer. «Esto aún se encuentra en proceso de investigación. Aunque en Estados Unidos ya se ha comercializado un test que es capaz de detectar una veintena de tumores distintos, no cumpliría los estándares europeos en cuanto a sensibilidad y especificidad», explica.
Entre los principales beneficios de la biopsia líquida también está la capacidad para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Al permitir ajustar la intensidad del tratamiento y evitar terapias innecesarias, reduce la toxicidad, la carga emocional y el impacto en la vida diaria. «Estamos en un momento clave para impulsar su incorporación progresiva, ordenada y basada en la evidencia científica dentro del Sistema Nacional de Salud», asegura el presidente de la Aseica. Una iniciativa que también cuenta con el apoyo de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).
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