LA VOZ DE LA SALUD <Así funcionan los caballos de Troya contra el cáncer, una de las terapias más prometedoras contra la enfermedad<
Los conjugados anticuerpo-fármaco son el ejemplo más extendido de estos tratamientos, pero hay proyectos con raíces gallegas que esperan mejorar el pronóstico de algunos tumores
En la mitología griega, es conocido el hito del rey Odiseo, metiendo en Troya un gran caballo de madera que sirviera como ofrenda a la diosa Atenea, con una sorpresa inesperada: en su interior había soldados griegos que abrieron las puertas de la ciudad y permitieron la entrada del resto del ejército, concluyendo en su conquista. Una estrategia que se sigue utilizando a día de hoy, en una enfermedad concreta, el cáncer: los caballos de Troya.
«Es una metáfora con la que describimos una estrategia de entrega dirigida: terapias que se dirigen específicamente hacia las células tumorales o su microambiente para liberar allí el fármaco activo y reducir el impacto en tejidos sanos», explica Rebeca Lozano, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y oncóloga médica del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Según sus palabras, el ejemplo más extendido son los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés: antibody-drug conjugate). «Un anticuerpo que reconoce una diana en las células tumorales, se internaliza en la célula y libera una carga citotóxica como puede ser un agente quimioterápico».
Cómo funcionan las terapias caballo de Troya
El anticuerpo guía al fármaco directamente a las células tumorales, reduciendo el daño a los tejidos sanos y funcionando como una quimioterapia de mayor precisión. Así trabajan las terapias de caballos de Troya contra el cáncer. «Están dirigidas a tumores sólidos que, por su propia naturaleza, son más complicados de tratar por las vías convencionales», confirma Xosé Bustelo, profesor de investigación del Consejo Superior de Investigaciones (CSIC) y director del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca.
¿Cómo lo hacen? «Se están explorando múltiples vías», avanza el experto. «Quizás las más habituales sean las de utilizar nanopartículas que alberguen dentro de ellas agentes químicos o biológicos como anticuerpos con el fin de que penetren en las células tumorales, liberen su contenido y destruyan las células tumorales. Incluso se puede hablar de otro tipo, como algunos virus oncolíticos, que se diseñan para destruir esas células y, al mismo tiempo, que liberen material que sirva para estimular al propio sistema inmune del paciente».
Lozano indica que algunos ADC incluso presentan un efecto «bystander» (en inglés, espectador): «Parte de la carga puede difundirse a células tumorales vecinas que no expresan la diana, lo que ayuda a abordar la heterogeneidad intratumoral. El objetivo es aumentar la concentración intratumoral del agente activo y reducir la toxicidad sistémica». De hecho, confirma que también se les llama «balas mágicas», porque «combinan la capacidad del anticuerpo para dirigirse selectivamente al tumor con la potencia de los agentes citotóxicos».
Es decir, uno de los objetivos de estas terapias dirigidas contra el cáncer es evitar dañar células sanas además de las cancerosas, lo que causa numerosos efectos secundarios. «Creo que esa siempre ha sido la ambición de la oncología. Hacer que los tratamientos, incluso aquellos no selectivos como las quimioterapias, sean cada vez más específicos e induzcan menos efectos colaterales», cuenta Bustelo. No solo se trata de evitarlos durante todo el proceso que dure el tratamiento, sino que, una vez que el paciente se ha curado, su calidad de vida tampoco se haya visto afectada por los efectos adversos que pueden permanecer presentes una vez concluido. «Sobre todo en este momento, en donde estamos aumentando cada vez más la supervivencia de los pacientes», añade el experto.
Mientras que la quimioterapia tradicional se dirige indistintamente a las células en división, los ADC administran fármacos de forma selectiva a las células cancerosas, preservando a las sanas. Así, se reducen los efectos secundarios.
Este tipo de terapias no son lo mismo que la inmunoterapia. «Los ADC son un tipo de terapia más dirigida que transportan una carga citotóxica, mientras que por inmunoterapia entendemos, principalmente, los inhibidores de punto de control inmune, vacunas o terapias celular, cuyo mecanismo de acción es diferente», asegura Lozano. Así, aunque existen combinaciones y áreas de interacción biológica, no son equivalentes. «No todos los caballos de Troya son inmunoterapias, pero sí que algunos de ellos utilizan las inmunoterapias como forma de destruir la célula tumoral o activar el sistema inmune para que la célula tumoral se destruya más efectivamente», añade Bustelo.
A qué tipo de tumores están dirigidos
A día de hoy existen ADC con diferentes indicaciones. Lozano menciona para el cáncer de mama, uroterial (de vejiga y vías urinarias), de pulmón y tumores hematológicos. «La selección de pacientes suele requerir biomarcadores específicos, pero no siempre es así».
En España ya existen varios ADC autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y con Informes de Posicionamiento Terapéutica (IPT) publicado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). «Su uso se rige por esas indicaciones y las decisiones de financiación del Sistema Nacional de Salud. Entre ellos, se encuentran: trastuzumbab emtasina (T-DM1) y trastuzumab deruxtecán con indicación en cáncer de mama», sostiene Lozano.
Poniendo el foco en el primero (aunque el mecanismo de acción es similar en los dos), el trastuzumbab es un anticuerpo que se une a la proteína HER2, que se encuentra en grandes cantidades en la superficie de algunas células de cáncer de mama, deteniendo su crecimiento. Una vez que este se une a la célula cancerosa, la emtansina es liberada dentro de la célula, destruyendo las células tumorales.
También contra el cáncer de mama avanzado está aprobado el sacituzumab govitecan, pero en este caso, para el tipo triple negativo y el HR+/HER2-, ya en metástasis. Mientras que para el carcinoma uroterial (cáncer de vejiga y vías urinarias), está disponible el enfortumbab vedotina. Se usa en aquellos casos en los que el tumor se ha diseminado o ya no puede extirparse quirúrgicamente. Es decir, de última línea, para estadios avanzados. «En este caso, su uso no requiere determinación de este biomarcador, dado que la diana está altamente sobreexpresada en este tipo de tumor», menciona Lozano.
La disponibilidad concreta y las condiciones de uso deben consultarse en los Informes de Posicionamento Terapéutico (IPT) y resoluciones vigentes, ya que pueden ir modificándose.
Cápsulas con células CAR-T, una terapia prometedora en investigación
Hasta ahora, los linfocitos T modificados genéticamente, denominados de manera científica como células CAR-T, ya pueden reconocer moléculas específicamente expresadas en células tumorales y, posteriormente, promover su destrucción. Es un tipo de tratamiento que ya forma parte del abanico terapéutico de aquellos pacientes que presenten tumores hematológicos, derivados de células de la sangre. Sin embargo, su efectividad contra tumores sólidos es muy baja.
Por eso, un proyecto con investigadores del CSIC está estudiando el desarrollo de cápsulas biológicas en las que se albergarán estas células CAR-T con las que tratar de forma específica este tipo de tumores sólidos. En él participan el Centro de Investigación contra el Cáncer de Salamanca (CIC, un instituto mixto de investigación del CSIC y la Universidad de Salamanca), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), la Universidad de Santiago de Compostela (USC), el Centro de Fabricación de Terapias Avanzadas de Galicia (GALARIA), y el CIMA Universidad de Navarra.
José Rivas Rey, coordinador del proyecto y catedrático del Departamento de Física Aplicada de la Universidad de Santiago de Compostela, confiesa que el principal reto de este proyecto, que finaliza este año, fue «que esas células CAR-T se liberasen y mantuviesen vivas y activas en la cápsula durante tiempos prolongados». Para entenderlo mejor, detalla que, primero, elaboraron las cápsulas con un polímero natural que «funciona como un contenedor de dos o tres milímetros dentro de las cuales van embebidas las células CAR-T con un cóctel de moléculas bioactivas que las mantiene vivas y activas». Las células se multiplican dentro de las cápsulas y «pueden salir durante más de veinte días, lo que permite su uso localizado dentro del tumor durante tiempos prolongados».
La buena noticia, remarca Rivas, es que los resultados son positivos. «Hicimos un estudio in vivo, con resultados muy positivos. Estamos muy contentos porque los tumores se redujeron, necesitándose para ello números de células CAR-T muy inferiores a cuando estas se administran en el torrente circulatorio como es habitual». Si bien, opta por la prudencia: «Que funcione en este ámbito, hasta llegar a la clínica, falta un gran paso». Al igual que Troya no se conquistó en un año, estas biocápsulas con células CAR-T también necesitan tiempo para acabar con los tumores sólidos. «En dos o tres meses terminaremos este proyecto en el que llevamos tres años y los resultados son prometedores, pero aún quedan muchos controles y maduración», comenta Rivas.
Xosé Bustelo también es uno de los investigadores principales de este proyecto. «Creo que lo interesante de este desarrollo, que hasta ahora es solamente preclínico, es permitirnos llevar directamente las células CAR-T de forma activa al tumor sólido sin que estas se dispersen por todo el organismo, sino que justamente se queden allí donde son necesarias para su función. Con lo cual, tenemos más soldados en el campo de batalla que si utilizamos CAR-T "normales". Otro punto importante es que ese «biocóctel» que se encuentra en estas cápsulas tiene un ámbito de acción local, «lo que evita efectos secundarios negativos como es la inducción de reacciones inflamatorias a nivel de organismo», concluye.
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